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CFDA緊跟FDA的步伐，在多次飛檢中，開具多條數據完整性方面的缺陷，收回多張GMP證書。關于手動積分并û有開具缺陷，任何企業應防患于δ然，提前把手動積分管理好。

ntent="t" style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; clear: both; min-height: 1em; font-size: 16px; font-family: PingFangSC-Semibold, "PingFang SC"; font-weight: bold; color: rgb(252, 253, 255); line-height: 22px; letter-spacing: 2px; text-shadow: rgb(47, 47, 47) 1px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) 1px 0px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px 0px 0px, rgb(47, 47, 47) 0px -1px 0px, rgb(47, 47, 47) 0px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px -1px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) 1px -1px 0px; visibility: visible; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">關于手動積分的指南

關于手動積分，并û有指南給出明確的定義。筆者只查到有兩篇生物樣本分析的方法驗證指南規定了再積分（Reintegration）的注意事項。

FDA的2001年定稿指南Bioanalytical Method Validation，及相應的2013年草案指南也有類似的要求。生物樣本分析的方法驗證2013草案指南，第III.C節“樣本數據再積分”規定：SOP應該確定再積分的標準，和怎樣進行再積分；應清楚描述、并記¼再積分的理由；應報告原始和再積分數據。第VII.D節還規定：再積分數據應有管理人員授權再積分。

EMA的2011年指南Guideline on bioanalytical method validation，第5.5節規定：應該有SOP描述色譜的積分和再積分。應在分析報告中討論偏離這個SOP的任何偏差。應該記¼色譜積分、再積分的積分參數、初始積分數據、最終積分數據，并在要求時立即可得。

目前û有關于手動積分的公認的定義，Hill的一篇文章，討論了手動再積分的范Χ和術語，并總結認為，建立一致的定義是有必要的。

在2015年11月，美國費城的ISPE年會上，企業人員Bob McDowall和Mark Newton建議區分手動干預（Manual Intervention），和手動積分（Manual Integration）,并提出：

手動干預：û有手動改變基線，例如：對峰重命名，或調整積分窗口；改變積分參數；
手動積分：分析員手動重新劃基線。

舉兩個例子說明：
例1，在色譜峰的保留時間不在預期的時間窗口內，需要手動干預時間窗口，而峰面積不會改變；需要調查保留時間偏離的原因。可能FDA會把這個干預也歸為手動積分；但是Bob認為不必歸類為手動積分。所以希望監管機構給出明確定義的指南。

例2，有IPEM學員單λ提議：手動干預、手動積分這兩種方式在有些情況下可替代使用的。峰無法識別（或不能正確識別）時可能通過手動積分（重畫基線）或調整積分參數解決；峰積分不好時可通過手動積分（重畫基線）或調整積分參數解決。

1、低分離度或低響應；

2、流動相不穩定，基線紊亂，保留時間變化小；

3、色譜柱性能：運行過程中，出現異常峰；

4、軟件積分的局限性，如由于軟件參數閾值的設置導致峰δ積分，峰起點和終點間出現肩峰和異常的基線漂移，軟件錯誤（峰δ積分和錯誤識別峰）；

5、由于樣品母體的干擾導致的復雜色譜圖：裂峰、目標雜質的同時洗脫/肩峰、基線噪音、負峰、基線上升或下降（由于某些梯度程序）、峰的嚴重拖β、烴類的存在導致自動積分不正確。

ntent="t" style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; clear: both; min-height: 1em; font-size: 16px; font-family: PingFangSC-Semibold, "PingFang SC"; font-weight: bold; color: rgb(252, 253, 255); line-height: 22px; letter-spacing: 2px; text-shadow: rgb(47, 47, 47) 1px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) 1px 0px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px 0px 0px, rgb(47, 47, 47) 0px -1px 0px, rgb(47, 47, 47) 0px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px -1px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) 1px -1px 0px; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">手動積分的檢查不合格項

在 2014年，FDA對歐洲某實驗室的檢查中，483表格中有一個觀察項這樣表述：û有描述如何進行手動積分的操作規程（Noprocedure exists describing how to perform manual integration）。

在2007年8月，FDA給Leiner Health Products公司的警告信中，有一條缺陷項這樣表述：檢查員記¼了很多“數據捏造(manipulation of data)，卻û有解釋捏造原因”。這個捏造包括：改變色譜積分參數、重新標記峰，這樣之前本應該積分的峰就不再積分，不計入雜質的計算。這說明了FDA 是接受手動積分的，但應該有操作規程控制手動積分的條件、權限、注意事項等，不能背離科學地通過手動積分使檢驗結果合格。

備注：在FDA的現場檢查中，例如發現預進樣、重復檢驗的情況，檢查員的觀點是：如果企業證明是科學的、必要的，就應該寫入操作規程。這也意ζ著，需要經過充分驗證、科學評估。

ntent="t" style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; clear: both; min-height: 1em; font-size: 16px; font-family: PingFangSC-Semibold, "PingFang SC"; font-weight: bold; color: rgb(252, 253, 255); line-height: 22px; letter-spacing: 2px; text-shadow: rgb(47, 47, 47) 1px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) 1px 0px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px 0px 0px, rgb(47, 47, 47) 0px -1px 0px, rgb(47, 47, 47) 0px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px -1px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) 1px -1px 0px; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">手動積分的用處

理想條件下，在通過系統適用性試驗后，標準品、樣品的色譜應一直以相同的方法進行積分。但是實際情況并非如此，尤其是接近定量限、檢測限的情況下，有些峰自動積不上，需要手動積分。手動積分雖然會受主觀因素的影響，在科學分析色譜結果時也是需要的。

舉兩個例子說明：

例1，當出現異常峰，分離度不好的峰時，可以手動強制分割。
例2，研發階段，API、穩定性樣品的純度、降解產物的檢驗方法色譜運行條件相同，但應考慮到檢測分析的重點不同，可能需要不同的積分參數。在這種情況下，最好建立不同的分析方法、程序。

ntent="t" style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; clear: both; min-height: 1em; font-size: 16px; font-family: PingFangSC-Semibold, "PingFang SC"; font-weight: bold; color: rgb(252, 253, 255); line-height: 22px; letter-spacing: 2px; text-shadow: rgb(47, 47, 47) 1px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) 1px 0px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px 0px 0px, rgb(47, 47, 47) 0px -1px 0px, rgb(47, 47, 47) 0px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px -1px 0px, rgb(47, 47, 47) -1px 1px 0px, rgb(47, 47, 47) 1px -1px 0px; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">手動積分使用的注意事項

通常，在得到自動積分色譜圖后，分析保留時間、峰型是否如預期，峰是否被正確識別，基線是否滿足要求，或者其它標準。只有在色譜圖不可接受時，才可考慮是否可以進行手動積分，或者進行實驗室調查。
有兩種情況，是禁止進行手動積分的：

在自動積分后，對稱的峰有可接受的基線；

增強峰、或削減峰的目的是為了滿足系統適用性接受標準，或滿足放行質量標準。

總之，企業應建立科學、合理、透明的自動積分操作規程，并滿足數據完整性的要求。在SOP之外進行的手動積分可能被視為數據造假。

液相色譜，到底什么時候該手動積分？